一、医院的选择矮小、早熟儿童就诊一般要选择有儿童内分泌或生长发育专科的正规医院就诊,以便为孩子进行系统的内分泌检查。二、矮小、早熟就诊时家长需要向主诊医生详细说明哪些情况?●母亲的妊娠和分娩情况,特别
个人原创文章,转载请注明出处!各年龄组男女儿童、青少年身高标准表(2005年全国九城市调查表)上述表格是2005年全国九城市调查结果,2015年最新调查数据,尚未公布(详细数据处理可能还需较长时间),
个人原创文章,转载请注明出处!身高测量:无论是矮小还是性早熟患者,治疗后每月测量身高是必须的,由于一个月时间内身高变化毕竟较小,需要尽量准确测量。准确测量身高需要注意“四同”:①相同的时间,由于站立或
个人原创文章,转载请注明出处!饮食方面:很多家长,对于儿童矮小,首先想到的是营养不良,或者是“晚长”,很少会想到是否有生长激素缺乏等疾病。矮小者由于生长发育慢,营养需要量相对少,食欲多数确实不好(与“
(注:文章最后,本人在“读后小结”中有对主要问题解释,请详细参阅)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科内分泌系统的常见发育异常,为了规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学
个人原创文章,转载请注明出处!rhGH的临床应用:生长激素(GH)是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。GH对正常的生长是必须的,除有增加身高的作用外,对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用;对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。虽然生长激素缺乏者,不象胰岛素缺乏引起的糖尿病一样,不用胰岛素会立即出现生命危险,但也会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。1958年临床开始应用从刚死去的人垂体中提取的GH治疗生长激素缺乏(GHD)的病人,虽然疗效显著,但不易获得,产量很少,且不同人死亡原因不一样,有可能感染严重传染病,不能满足病人治疗的需要。直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素(rhGH)正式上市,并较好的应用于临床。重组人生长激素(rhGH)已广泛应用于治疗垂体GHD,取得较好的疗效和经验。随着对身材矮小病因不断的研究,将rhGH应用的范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小,如先天性卵巢发育不全(特纳综合症,Turnersyndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi综合症、慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。全球药品审查最严格的机构——美国药品食品管理局(FDA)批准生长激素适应症:1985儿童生长激素缺乏症(GHD)1993慢性肾功能不全肾移植前1996HIV感染相关性衰竭综合征1996Turner综合征身材矮小1997成人GHD替代治疗2000Prader-Willi综合征2001小于胎龄儿(SGA)2003特发性矮身材(ISS)2003短肠综合征2006SHOX基因缺少但不伴GHD患儿近年来还发现,rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效,荷兰的一项研究提示,rhGH对智力发育有一定促进作用。由于GH是分子量约22KD的蛋白质,如果口服,会被分解。分解后就不再是GH了,且即使通过一定方法,让其口服不被分解,大分子也无法通过胃肠道吸收。和糖尿病人所用的胰岛素类似,虽然能制成口服制剂是人类的梦想,但近期还难以实现。目前rhGH使用方法与胰岛素类似,冻干粉剂应用厂家配送的注射用水溶解后,应用胰岛素针(BD针)注射,每晚睡前1小时左右注射一次。水剂也可用一般BD针注射,也可能“诺和笔”注射。由于BD针非常细,比中医用的针灸针还细,细到一定程度痛感就不明显了。有谁见过打针灸很痛吗?正常人GH平时在血液中含量极少,只是在夜间在深睡眠时才会出现数个高峰,判断GH缺乏与否,只查平时值不能反应GH水平,必须通过药物刺激试验(激发试验),并不断少量采血(一般常用静脉留置针,可减少多次静脉穿刺的痛苦),才能测出生长素的分泌峰值。峰值的高低,才是判断GH缺乏与否的标准。GH平时值非常低,而峰值可大于平时值50倍以上,且半衰期(血液中浓度下降一半所需要的时间)很短,一般只有20分钟左右,因而,GH缺乏者应用治疗剂量后,不会引起GH过多或影响自身的GH分泌。GH在不同的年龄段,分泌峰和分泌量也有较大差别,青春中期峰值平均为22.4ng/ml,是成人值的两倍多。青春期中期,一天分泌总量,可达60ug/kg/天,是成人的三倍多。正常治疗量,与正常人每天分泌总量还在有一定差距,但在适当的时间应用,与自身分泌峰相重叠时,就可达到较正常的分泌峰值,起到有效改善终身高作用和正常代谢所需的GH峰值。2003年FDA正式批准将rhGH用于治疗非GH缺乏的特发性矮小症(idiopathicshortstature,ISS)。既然得到正式批准用于非GH缺乏者,至少必须具备良好的安全性和有效性,二者缺一不可。ISS病因尚未明确,可能由于多种潜在因素共同作用所致。可能存在GH分泌总量不足或分泌紊乱,GH活性差;也可能存在GH受体异常、突变或受体不敏感;存在胰岛素样生长因子-1(IGF-1)相对缺乏等。随着生化和基因检测技术水平的提高,今后可能逐渐找到ISS的病因。其他适应症:①慢性肾功能衰竭;②肝功能衰竭;③扩张型心肌病;④外科领域:烧伤、严重外伤、手术后、全静脉营养等;⑤提高免疫功能;⑥其他:抗衰老,某些不孕症。用量及疗程:用量及疗程因疾病种类、治疗时的年龄和骨龄不同而异。与国外相比,目前国内总的状况是用量稍低,疗程稍短。推荐的参考用量:完全性GHD:学龄前、学龄期儿童0.1~0.12u/kg/d,部分性GHD:青春期前儿童为0.12~0.15u/kg/d,青春期开始适当增加剂量,至青春期可达0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等,起始用量0.15~0.2u/kg/d左右,一般不超过0.2u/kg/d。疗程因疾病而异,同时应考虑身高缺失的程度、孩子及家长的意愿等因素。但一般建议不少于1年,否则用药意义较小,因为做任何事都需要的个目的,时间过短,提高终身高幅度过小,没有实质意义。性早熟患儿rhGH的使用性早熟影响最终身高,发病越早影响越大,特别是快速进展的性早熟。国外目前约2/3性早熟患者GnRH-a与rhGH联合应用。关于青春期矮小患者大剂量rhGH使用问题:目前国内的常用剂量为:0.15~0.2单位/KG/天。青春期大剂量的理论基础:1.GH分泌的年龄变化;2.青春期身高的增长对最终身高有很大影响;3.应用GnRH-a后肌体对rhGH敏感性降低。需禁用或慎用GH的疾病:活动性肿瘤、糖尿病合并严重并发症、Down综合征、Bloom综合征、巨幼红细胞贫血等。同时,骨龄已经闭合,肯定不适合再用于提高终身高治疗。家庭中有肿瘤或糖尿病史,不是生长素使用的禁忌症。全球主要儿童内分泌协会,已经2007年在墨西哥达成这样的共识:生长素不诱发肿瘤。rhGH的疗效分析:rhGH的临床疗效,对与GH缺乏者最为显著,在不伴有其他疾病的情况下,在青春期前骨龄较小者,一般每年可生长8~14CM,极个别甚至可达到20CM/年左右,一般可有效提高终身高5~7CM/年。随着骨龄增大,应用rhGH后生长速率和提高终身高幅度会逐渐下降,一般女孩初潮之后第一年,年生长速率只会有6~9CM左右,年提高终身高一只3~4CM,初潮后第二年,生长速率更慢,提高终身高幅度更小,一般以连续3个月,月平均生长速率不足4mm为停药指标。初潮两年以上,骨龄基本闭合,不可能再有治疗机会。男孩变声后,自身生长速率开始下降,治疗效果与女孩初潮后一样,逐渐变差。停药指标与女孩相同。生长激素缺乏(GHD)也有完全性(规范的激发试验GH峰值小于5ng/ml)和部分性(激发试验GH峰值在5~10mg/ml之间)之分,相对来说,完全性GHD的治疗效果好于部分性。对于GHD,由于病因难以解决,理论上来说应该终身用药。但由于GHD的危害常常不是直接且明显,目前不论是国内,还是国外,包括儿童期应用免费的国家,目前也只是在通过治疗达到较正常的身高后停药。在成人期,如果遇到较大的手术或较严重的烧伤等,缺乏GH伤口愈合较困难时适当使用。rhGH治疗没有显明的疗程之分,应用时间主要与治疗时身高与同龄人正常身高差距而定,差距越大,总治疗时间越长。由于GH的应用越早相对越好(这里不包括2周岁以下儿童,因儿童在不同的生长时期,生长的调节方式不一样,1周岁之内延续宫内生长调节方式,以代谢轴调节,1周岁之后,逐渐转为GH轴调节,2周岁之后,才以GH调节为主),且及早改善矮小症状,有利于减少因矮小而导致的自卑和遇事退缩心理,更有利于孩子正常生长。但年龄较小时开始应用,一般不需要象骨龄较大者应用那样,一直用到生长速率过低时停用。可应用两至三年,身高达到同龄人正常身高或略高时停用。待身高再次明显落后时,再继续应用。对于特发性矮小(ISS,含部分家族性矮小),由于GH不缺乏,身材矮小的原因常常因GH分泌紊乱或GH轴上的其他环节异常而造成(如IGF转化或活性低或GH、IGF受体敏感性低)由于没有GH受体或其他如IGF等可用,只能通过加大GH用量间接作用来改善,效果一般会稍差于GHD患者。在青春前儿童,应用后年生长速度一般只有7~12CM左右,年提高终身高一般在3~5CM。青春期后期应用,也一样稍差于GHD者。由于特纳综合症(TS)是因缺少一条X染色体而造成的先天性疾病,不治疗终身高常常会低于140CM。由于染色体异常无法改变,前期的治疗主要是提高身高。虽然TS患者常常伴有GH缺乏,但应用效果一般会稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分,嵌合型效果稍好于完全型,少数甚至好于ISS患者。小于胎龄儿(SGA),主要是因为宫内发育迟缓而致出生时低身长、低体重。SGA的原因很多,因母体原因或胎盘原因者,出生后半年左右多数会实现有效追赶而达到正常身高,不需要治疗,少数因自身原因,且出生后不能改善则可能终身矮小。rhGH治疗SGA的疗效与ISS类似。软骨发育不良者,由于终身高会过低,且缺乏有效治疗方法,目前也常用rhGH治疗。但治疗效果欠佳,疗效不可靠。对于Russell-Silver综合症、Cushing综合症、糖尿病矮小、苯丙酮尿症(PKU)、粘多糖沉积症、先天性肾上腺皮质增生症等目前也有建议应用rhGH治疗,但疗效不一,少数治疗效果尚好,多数效果欠佳。Laron综合症(GH受体完全不敏感)和成骨不全等矮小,则rhGH治疗完全无效。Laron综合症约占矮小症患者的0.5%,常常伴有GH缺乏,由于检测较困难,不排除日常诊断为GHD者同时合并GH受体完全不敏感可能,而因,GHD患者应用rhGH后不可能保证100%有效!其他疾病也然!生长素是否会促进骨龄增长?时常有人说,生长素会促进骨龄增长,其实,这种观点明显是一种误区。2007年美国、欧洲、亚太等全球主要儿童内分泌学会的主要专家在墨西哥会议上达到共识:正常剂量生长素不促进骨龄的增长和性发育。之所以有人有这样的看法,主要还是片面理解造成的。生长素更多地应用于生长素缺乏儿童,这样的儿童,骨龄常常偏低,应用生长素使生长素基本正常后,落后的骨龄有向正常骨龄靠近的趋势,容易误认为是促进骨龄增长,还有不少应用生长素儿童,已经进入青春期,青春期的骨龄快速增长也容易误认为是生长素造成。因为用药期,出现任何问题都容易往药物影响上考虑。目前已经有足够证据表明,男孩使用芳香化酶抑制剂(因为女孩不适合用,易造成男孩化)使雄激素不能转化为雌激素后,骨龄几乎可以做到不增长(由于尚未得到正式批准,目前还未用于临床,只是用于科研),但芳香化酶抑制剂量并不象促性腺激素释放激素尖似物(GnRHa)那样会抑制生长素分泌,和抑制生长素受体的敏感性。说明骨龄增长,主要与雌激素有关(男孩体内一样有雌激素)。再说,生长素也常常与促性腺激素释放激素尖似物(GnRHa)联合治疗真性性早熟,如果会明显促进骨龄增长,也就无法用于性早熟治疗了。还有巨人症,也就是生长素分泌增多症患者,一般也无早熟或骨龄提前闭合现象,如果生长素促进骨龄增长,巨人症患者也就成不了巨人了。且如果生长素会明显促进骨龄增长,也就无法用于提高终身高了,FDA还会批准使用它来提高终身高吗?还会有那么多人花那么大的代价长期使用吗?在应用rhGH治疗的患者中,疗效不佳的可能原因是:一、需重新评价诊断:治疗前生长激素激发试验未做,不了解孩子自身生长激素分泌水平或生长激素激发试验不规范(标准的激发试验需要使用2种不同的药物,分别做2次激发试验,而采血两种药物同时做的简易方式,得出的诊断结论不准确),或虽然存在生长激素缺乏,但同时有出生体重低、1周岁以内身高就偏矮或其他病因,生长激素剂量本来需要较高,但实际使用量过低等。二、治疗的依从性不好、漏针、未严格按照医嘱要求治疗与复查。三、胰岛素样生长因子(IGF)国内检测方法和试剂有10多种,检测结果的可靠性和偏差情况相差非常大,有些检测方法的可靠性过低,部分医院IGF检测结果大多数人明显高出正常范围(检验结果的正常标准来源于正常人,多数人应该在正常范围,只有少数不在正常范围才合理),或骨龄明显提前,但IGF却参考的是相应年龄的正常标准(骨龄更反应生理年龄,骨龄提前者应该参考相应骨龄的正常标准),生长激素剂量普遍偏低,或处方医生用药过于保守。四、并存的其他慢性或急性疾病的影响,甚至包括一些没有明显症状的隐形感染,有寄生虫未定期使用驱虫药等。五、潜在的甲状腺功能减低,甲状腺功能未定期复查,有问题未及时纠正。六、同时使用的其他药物的影响,如肾上腺皮质激素、性激素等。七、注射技术问题,药液浪费过多、剂量计算错误等。八、体重增长过快,生长激素剂量不够,营养过剩也可能抑制自身生长激素的分泌。九、其他:如孩子贪玩电子产品,夜间睡眠严重不足或心理压力过大,饮食、睡眠及运动方面不好等等都有一定影响。由于现在的儿童,各种营养素绝大多数足够了,但现在的儿童,接受阳光照射的机会比农耕时代少多了。成长期儿童,每天400单位的维生素D,属于预防量,鼓励长期服用。十、药品质量、运输或储存过程中药效减损。很多家长常常只关心药品到自己手中时的最后一个环节是否严格做到冷藏、保温,其实,药品从出厂到患者手中还有很多环节,中途是搬运、办理出入库的过程、仓储过程、中转环节的多少、运输距离的远近等都有可能影响药品质量。十一、可能存在的GH或IGF受体不敏感或Laron综合症。如果是用药3~6个月以上,生长速度明显下降,除考虑骨龄是过大,体重是否明显增加等原因需要调整剂量外,更为可靠的依据是复查IGF-1和IGFBP-3。IGF不仅是应用生长素安全性的重要指标,更是调整生长素剂量的可靠依据。目前有研究显示,通过IGF结果调整生长素剂量,较传统的固定剂量效果更好。特别提示:以上疗效分析只是多数人可能达到的治疗效果,不能绝对化,且不同人个体差异明显,还有可能存在未检查出的其他疾病影响。再说个人配合方面也很重要,用药期间和平时一样,也有可能会生病,如果时常生病,肯定也会影响疗效。由于生长素治疗的长期性和高费用,家长都希望在相对安全的前提下,获得较好的治疗效果。影响疗效的因素很多:使用剂量是否准确?可能影响疗效的因素是否得到纠正?用药过程中是否出现其他异常而影响疗效?是否定期复查必要时适时调整剂量?家长和患者在饮食、睡眠、运动等方面配合的如何?家长是否给孩子过大精神压力?甚至厂家售后人员是否及时回访,适时提醒家长一些注意事项,都有可能影响疗效。当然,药品的质量、注射方法是否正确等也是重要影响因素。还有一些是既成事实的影响疗效因素,如骨龄的大小?生长素缺乏与否?遗传身高的高低?等等。要尽可能达到较好的治疗效果,需要从多方面努力!首先一定要排除一些不合适生长素治疗的疾病,毕竟安全性才是最最重要的!其次是要详细检查区分病因,并详细评估骨龄、规范地做生长素激发试验和其他相关检查,确定好生长素的使用剂量;第三需要检查肝肾功能、甲状素素等可能影响生长素疗效的因素,必要时及时纠正;第四是定期复查,适时调整生长素剂量;第五是定期安全性监测;还有就是家长和患者的选择与配合等。总体上说,生长素治疗,最终提高成年身高的幅度,与孩子自身的自然生长空间密切相关。如果骨骺已经闭合,毫无自然生长空间了,任何药物都不可能起到提高成年身高的作用;如果自然生长空间只有3CM,想变也20CM也难以做到,毕竟骨龄越大,治疗效果越差,可治疗时间越短。理论上说,在孩子没有特殊疾病,生长素治疗的剂量恰当,并能做到定期复查,适时剂量调整,及时消除一些可能影响疗效的因素,家长、孩子按要求做好配合,且能坚持治疗不停药,骨龄进展不过快,女孩初潮不过早,合理的生长素治疗,有希望让接受治疗的儿童,剩余自然生长空间加倍。意思是:有5CM自然生长空间者,通过精细化的治疗,有希望增长到10CM左右。当然,精细化治疗,没有那么简单,需要有详细的病史和细致认真的体检检查,需要有准确的骨龄评估、生长发育评估,和疗效评估,还需要有治疗前的激发试验等相关检查结果,以及治疗前后的对比等。同时,更需要有主诊医生经验、耐心和智慧。
(图片点击可放大)曲线法预测成年身高方法:分别根据目前骨龄岁数大小和拍片时身高找出两者交叉点,延着该交叉点附近曲线,按曲线变化规律延伸,找出18岁相应位置的相应身高,就是正常生长情况下的曲线法预测终身
(图片点击可放大)曲线法预测成年身高方法:分别根据目前骨龄岁数大小和拍片时身高找出两者交叉点,延着该交叉点附近曲线,按曲线变化规律延伸,找出18岁相应位置的相应身高,就是正常生长情况下的曲线法预测终身高。图中红点和蓝点分别代表不同身高的儿童按正常生长规律生长的生长轨迹,轨迹的末端就是成年身高的位置。按照年龄,身高在-2SD曲线以下(男童在本身高曲线浅黄色区域内或浅黄色区域以下时,可诊断为身材矮小(矮小症)。体重在相应年龄的+2SD曲线以上(男童在本体重曲线的浅黄色区域内或浅黄色区域以上,可诊断为肥胖症。注意:1、由于正常人骨龄与年龄相近,只有在骨龄与年龄相近,且正常饮食、睡眠、运动,并不存在明显生长发育的疾病时,预测身高才相对准确。对于骨龄明显小于年龄者,曲线法预测身高常常不低,可靠性较差。对于骨龄明显大于年龄者,准确度稍好。2、预测成年身高是根据现在的骨龄和身高,按照正常生长规律推测将来身高。目前较矮小者,由于之前未能按照正常生长规律生长,在不治疗的情况下,从预测时就能按照正常生长规律生长的可能性小,很可能还会继续逐步偏离正常生长曲线,也就是说,实际成年身高很可能会矮于预测身高,有可能会出现像图中黑点那样的生长方式。早熟儿童,由于骨龄增长可能较快,后期预测成年身高有可能下降,因此,定期监测很有必要。
患者:我女儿1999年6月出生。身材一直都比较高挑。2007年5月份时,发生乳房有肿胀现象。当时身高132.5cm。2009年2月份(9周8个月),身高147.5(下午)。检查骨龄约11岁。医生说如果
骨龄评估方法有很多,从上世纪初出现的骨化中心计数法(看手腕上骨化中心出现的个数,简易计算骨龄),到图谱法(对照每个年龄段的标准图谱,看看与哪个年龄段的最接近),到骨龄评分法(给骨龄片上每个骨化中心详细评分,计算总分,再查表得出骨龄大小)。显然,评分法比计数法或图谱法更为详细。另外,现在也有一些超声骨龄测定或双能X线骨龄测定的方法在研究,但由于是只测定个别或少数几块骨的发育情况,精确度也有限,目前尚未得到广泛认可。在骨龄评分法中,目前常用的有TW3骨龄评分法,和CHN骨龄评分法,也有部分医院,还在使用TW2骨龄评分法,可靠性方面也存在一定差异。由于TW2、TW3骨龄评分法的原始数据来源于纵向研究成果(同一批人,从出生到成年,每年拍一张骨龄片)结果相对可靠,而CHN评分法为横向研究成果(同一时间段,选择0-18岁不同年龄的不同人,同时去拍骨龄片),可靠性相对低。 由于人类的生长发育也受性别、种族、时代变迁和地域不同的影响,骨龄评估方面也有不同方法与时代不同的区别。临床上常用的GP图谱法是1950年发布,1959年修订,虽然数据来源于美国上世纪50年代中、上收入家庭儿童(与目前国内儿童的营养水平较相近),且是纵向研究成果,但毕竟年代已经较久远,适用性也受到一定影响,只是由于图谱法简洁,评估时间很短,使用者还较多。目前全国儿童内分泌学组还是建议在详细评估骨龄时,使用TW3骨龄评分法。由于TW2骨龄评分法,是1975年发布,而最新的TW3骨龄分法2001年发布,显然后者更接近现代人生长发育规律。不过,在预测成年身高,由于TW3与TW2骨龄评分法原始数据均来源于欧洲,不适合直接使用于中国儿童,TW2法,曾有在中国儿童成年身高预测中的转用法(TW2叶氏法),TW3法如果直接用于中国儿童成年身高预测,准确性就受到影响,所以有很多专家认为预测成年身高不准。我院因而长期坚持手工为每一位就诊者用TW3法详细评估骨龄(手工评估还可对处于2个期之间的骨发育分进行适当调整,包括我院独自研发的骨龄评估软件,也能做到手工调整,比仅看不同骨化中心更接近哪个期精确度更高),积累了较为丰富的经验,并通过“TW3骨龄评分法在中国儿童成年身高预测中的应用研究”建立了独特的成年身高预测系统,获得科技进展奖,得到了社会的广泛认可。(附图:芜湖第一人民医院骨龄评估报告单)